‘Cara baru biologi bekerja’: Sinyal saraf dapat dimodulasi oleh molekul bayangan cermin

ringkasan: Para peneliti telah menemukan bahwa menyalurkan satu asam amino dalam siput laut dapat menentukan reseptor neuron mana yang diaktifkan, yang mengarah ke berbagai jenis aktivitas neuron. Penemuan ini menyoroti bagaimana otak dapat mengatur komunikasi antar sel dengan cara yang berbeda.

sumber: Universitas Nebraska Lincoln

Dengan bantuan beberapa siput laut, ahli kimia di Universitas Nebraska-Lincoln telah menemukan bahwa salah satu modifikasi terkecil yang dapat dibayangkan pada biomolekul dapat menghasilkan salah satu hasil terbesar yang dapat dibayangkan: mengarahkan aktivasi neuron.

Penemuan mereka berasal dari penyelidikan peptida, yang merupakan rantai pendek asam amino yang dapat mengirimkan sinyal antar sel, termasuk neuron, saat mengisi sistem saraf pusat dan aliran darah sebagian besar hewan.

Seperti banyak molekul lain, asam amino dalam peptida dapat mengadopsi salah satu dari dua bentuk yang menampilkan atom yang sama, dengan konektivitas yang sama, tetapi dalam arah gambar cermin: L dan D.

Kimiawan sering menganggap dua arah ini sebagai tangan kiri dan kanan molekul. Orientasi L adalah yang paling umum dalam peptida, sejauh dianggap default. Tetapi ketika enzim mengubah L menjadi D, pembalikan yang tampaknya sederhana dapat mengubah, katakanlah, molekul yang berpotensi terapeutik menjadi molekul yang beracun, atau sebaliknya.

Sekarang, ahli kimia Husker James Checco, Baba Yussif, dan Cole Blasing telah mengungkapkan peran yang sama sekali baru untuk pembalikan molekul ini. Untuk pertama kalinya, tim telah menunjukkan bahwa orientasi asam amino tunggal – dalam hal ini, satu dari lusinan yang ditemukan di neuropeptida siput laut – dapat menentukan kemungkinan peptida mengaktifkan satu reseptor neuron dibandingkan yang lain.

Karena berbagai jenis reseptor bertanggung jawab atas aktivitas saraf yang berbeda, temuan ini menunjukkan cara lain di mana otak atau sistem saraf dapat mengatur hubungan penopang kehidupan labirin di antara sel-selnya.

“Kami telah menemukan cara baru di mana biologi bekerja,” kata Chico, asisten profesor kimia di Nebraska. “Ini adalah cara alami untuk membantu memastikan bahwa peptida masuk ke satu jalur pensinyalan versus yang lain. Memahami lebih banyak tentang biologi ini akan membantu kita dapat memanfaatkannya dalam aplikasi di masa mendatang.”

Ketertarikan Checco pada pensinyalan neuropeptida berawal dari masanya sebagai peneliti postdoctoral, ketika dia menemukan studi pertama yang menunjukkan bukti peptida dengan asam D-amino yang mengaktifkan reseptor neuron pada siput laut. Reseptor khusus ini hanya merespons peptida ketika mengandung asam D-amino, membuat L ke D membalik mirip dengan sakelar hidup / mati.

Pada akhirnya, Checco sendiri yang akan menentukan masa depan kedua. Berbeda dengan yang awalnya membuatnya penasaran, reseptor Checco merespons peptida yang mengandung semua asam amino L dan peptida yang sama dengan D.

Tetapi reseptor juga lebih responsif terhadap seluruh peptida L, aktif ketika diperkenalkan ke konsentrasi yang lebih kecil daripada rekannya yang mengandung D. Alih-alih tombol hidup / mati, Checco tampaknya telah menemukan sesuatu yang lebih mirip dengan peredup.

“Kami bertanya-tanya: Apakah ini keseluruhan ceritanya?” kata Checco. “Apa yang sebenarnya terjadi? Mengapa membuat molekul D ini jika aktivasi reseptornya lebih buruk?”

Temuan terbaru tim, dirinci dalam jurnal Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional, Petunjuk untuk jawaban yang terinspirasi oleh hipotesis. Tim mungkin berpikir bahwa ada reseptor lain di siput laut yang sensitif terhadap peptida yang mengandung D. Jika demikian, beberapa reseptor tersebut mungkin meresponsnya secara berbeda.

Youssef, seorang mahasiswa PhD kimia, pergi bekerja mencari reseptor siput laut yang cetak biru genetiknya mirip dengan yang ditemukan oleh Checco. Dia akhirnya mempersempit daftar kandidat, yang kemudian dikloning oleh tim dan dapat diekspresikan dalam sel sebelum memperkenalkan mereka ke peptida yang mengandung D yang sama seperti sebelumnya.

Salah satu penerima merespons. Tetapi reseptor ini—dalam kinerja gambar cermin dari Checco asli—merespon jauh lebih baik terhadap peptida yang mengandung D daripada mitra tipe-Lnya.

“Anda dapat melihat perubahan yang sangat menarik,” kata Chico, “di mana D sekarang sebenarnya jauh lebih kuat daripada L dalam mengaktifkan reseptor baru ini.”

Faktanya, tim menyadari bahwa arah asam amino tunggal ini mengarahkan peptida untuk mengaktifkan satu reseptor atau lainnya. Dalam keadaan L penuhnya, neurotransmitter menyukai asal Checco. Sebaliknya, ketika huruf L berubah menjadi huruf D, huruf itu malah jatuh ke kandidat baru Joseph.

Sistem saraf pusat bergantung pada berbagai jenis neurotransmiter untuk mengirimkan sinyal yang berbeda ke reseptor yang berbeda, yang paling terkenal adalah dopamin dan serotonin. Mengingat kerumitan dan kehalusan pensinyalan yang ekstrem pada banyak hewan, Checco mengatakan masuk akal bahwa mereka akan mengembangkan cara yang sama canggihnya untuk menyempurnakan sinyal yang dikirim bahkan oleh satu neuropeptida.

“Proses komunikasi semacam ini harus sangat, sangat terstruktur,” kata Chico. “Anda perlu membuat molekul yang tepat. Itu harus dilepaskan pada waktu yang tepat. Itu harus dilepaskan di lokasi yang tepat. Itu harus, pada kenyataannya, terdegradasi dalam waktu tertentu, jadi Anda tidak perlu terlalu banyak sinyal.”

Dia berkata, “Jadi Anda memiliki semua peraturan ini, dan sekarang itu adalah tingkat yang sama sekali baru.”

Sayangnya untuk Checco dan orang lain seperti dia, sulit untuk mengidentifikasi peptida asam D-amino alami menggunakan perangkat yang tersedia di sebagian besar laboratorium. Dia menduga itu adalah salah satu alasan, setidaknya sampai saat ini, bahwa tidak ada peptida yang mengandung D yang ditemukan pada manusia. Dia juga menduga ini akan berubah – dan ketika itu terjadi, itu bisa membantu para peneliti lebih memahami fungsi dan disfungsi sinyal terkait penyakit di otak.

“Saya pikir kemungkinan kita akan menemukan peptida dengan modifikasi semacam ini pada manusia,” kata Chico. Ini berpotensi membuka jalan terapi baru sehubungan dengan tujuan khusus ini. Memahami lebih banyak tentang cara kerja hal-hal ini bisa jadi mengasyikkan di sana.”

Sementara itu, Checco, Yussif, dan Blasing, mahasiswa jurusan ganda biokimia dan kimia, sibuk mencoba menjawab pertanyaan lain. Sebagai permulaan, mereka bertanya-tanya apakah semua peptida yang mengandung L vs. D—bahkan peptida yang memiliki potensi yang sama untuk mengaktifkan reseptor—dapat mengaktifkan reseptor itu dengan cara yang berbeda, dengan konsekuensi seluler yang berbeda. Dan pencarian reseptor juga tidak akan berhenti.

“Ini salah satu sistem reseptor, tapi ada yang lain,” kata Chico. “Jadi saya pikir kami ingin mulai memperluas dan menemukan reseptor baru untuk lebih banyak peptida ini, untuk benar-benar mendapatkan gambaran yang lebih besar tentang bagaimana modifikasi ini memengaruhi pensinyalan dan fungsi.

“Di mana saya benar-benar ingin memajukan proyek ini dalam jangka panjang,” katanya, “adalah untuk mendapatkan ide yang lebih baik, di seluruh biologi, tentang apa yang dilakukan modifikasi ini.”

Ringkasan dibuat dengan mengobrol Teknologi kecerdasan buatan

Tentang penelitian ini di Neuroscience News

pengarang: Scott Schrag
sumber: Universitas Nebraska Lincoln
komunikasi: Scott Schrag – Universitas Nebraska-Lincoln
gambar: Gambar berada di domain publik

Pencarian asli: Akses tertutup.
“Isomerisasi residu asam amino l- menjadi d-amino intrinsik memodulasi selektivitas di antara anggota keluarga reseptor neuropeptida yang berbeda.Oleh James Chico dkk. PNAS

ringkasan

Isomerisasi residu asam amino l- menjadi d-amino intrinsik memodulasi selektivitas di antara anggota keluarga reseptor neuropeptida yang berbeda.

Isomerisasi l-ke-d dari residu asam amino neuropeptida adalah modifikasi pasca-translasi yang belum dipelajari yang ditemukan pada hewan di banyak filum. Meskipun penting secara fisiologis, hanya sedikit informasi yang tersedia mengenai efek isomerisasi peptida sendiri pada pengenalan dan aktivasi reseptor. Akibatnya, peran penuh isomerisme peptida dalam biologi kurang dipahami.

Di sini, kami mendefinisikannya Aplikasi Sistem pensinyalan latotropin-associated peptide (ATRP) menggunakan isomerisasi residu l- ke d dari residu asam amino tunggal dalam ligan neuropeptida untuk memodulasi selektivitas antara dua reseptor berpasangan protein G (GPCR).

Kami pertama kali mengidentifikasi reseptor ATRP baru yang selektif untuk isoform D2-ATRP, yang membawa residu d-fenilalanin tunggal pada posisi 2. Dengan menggunakan percobaan aktivasi reseptor berbasis sel, kami selanjutnya mengkarakterisasi selektivitas stereoisomer reseptor ATRP yang diketahui untuk kedua diastereomer endogen. dari ATRP, serta peptida Homolog beracun dari predator karnivora.

Kami menemukan bahwa sistem ATRP menampilkan pensinyalan ganda melalui kedua Gα_F dan Gα_S jalur, dan masing-masing reseptor diaktifkan secara selektif oleh satu diastereomer ligan yang terjadi secara alami di atas yang lain. Secara keseluruhan, hasil kami memberikan wawasan tentang mekanisme yang belum dijelajahi di mana alam mengatur komunikasi antar sel.

Mengingat tantangan dalam mendeteksi isomerisasi residu l-ke-d dari campuran kompleks de novo dan dalam mengidentifikasi reseptor untuk neuropeptida baru, kemungkinan sistem reseptor neuropeptida lain juga akan menggunakan perubahan dalam stereokimia untuk memodulasi selektivitas reseptor dengan cara yang mirip dengan ini. . Cari tahu di sini.