Melanggar aturan – menemukan jalur molekuler penting untuk mengendalikan penuaan

Penelitian terhadap spesies cacing gelang C. elegans menunjukkan bahwa gangguan dalam transfer RNA antar sel melintasi jaringan berbeda dapat menyebabkan memperpendek umur.

Sel-sel di jaringan yang berbeda berinteraksi dengan cara berbagi RNA Molekul. Sebuah penelitian yang dilakukan oleh para ilmuwan dari State University of Campinas (UNICAMP) di Brazil, menggunakan cacing gelang Menggolongkan Caenorhabditis elegans menemukan bahwa gangguan dalam metode komunikasi ini dapat menyebabkan berkurangnya umur organisme. Studi ini baru-baru ini dipublikasikan di jurnal Gen. Hasilnya berkontribusi pada pemahaman yang lebih baik tentang proses penuaan dan penyakit terkait.

“Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa beberapa jenis RNA dapat ditransfer dari sel ke sel, melalui komunikasi antar jaringan, seperti yang terjadi dengan protein dan metabolit, misalnya. Ini adalah mekanisme sinyal antara organ atau sel yang berdekatan. Itu adalah bagian dari RNA.” [of the physiopathology] kata Marcelo Mori, penulis artikel dan profesor di Institut Biologi (IB-UNICAMP). “Yang belum jelas dan kini kami berhasil membuktikannya adalah bahwa perubahan pola ‘percakapan’ antar molekul RNA dapat memengaruhi penuaan.”

Penelitian dilakukan di Obesity and Comorbidities Research Center (OCRC) UNICAMP, salah satu Research, Innovation and Dissemination Centers (RIDCs) yang didanai oleh FAPESP. Hal ini juga didanai oleh sebuah proyek di mana Mori adalah penyelidik utamanya.

“Mekanisme komunikasi ini harus disesuaikan dengan baik untuk memberikan organisme umur yang sesuai. Dalam penelitian tersebut, kami menemukan bahwa jika ada jaringan yang meningkatkan kemampuannya untuk menyerap jenis RNA tertentu dari lingkungan ekstraseluler, hal itu akan berakhir dengan “Ini mempengaruhi umur organisme.” organisme.”

Dia menambahkan bahwa para peneliti telah membuktikan bahwa penurunan umur tidak hanya disebabkan oleh terganggunya komunikasi berbasis RNA antar jaringan dalam organisme yang sama, tetapi juga karena peningkatan kemampuan untuk menyerap RNA dari lingkungan – bakteri yang ditemukan dalam mikroorganisme., Contohnya. Seperti yang mereka jelaskan dalam artikel tersebut, “Data kami mendukung gagasan bahwa sinyal RNA sistemik harus diatur secara ketat, dan ketidakseimbangan proses ini menyebabkan berkurangnya masa hidup. Kami menyebut fenomena ini sebagai disregulasi RNA intraseluler/ekstraseluler sistemik.” ).

melanggar peraturan

Murray menjelaskan bahwa keputusan untuk menyelidiki mekanisme transfer RNA antar sel diilhami oleh penemuan interferensi RNA, yang mana ilmuwan Amerika Andrew Fire dan Craig Mello memenangkan Hadiah Nobel bidang Fisiologi dan Kedokteran pada tahun 2006. Mereka menyuntikkan asam beruntai ganda (Double-stranded). RNA C. elegans Untuk “membungkam” gen dengan sangat presisi. “Mereka menemukan bahwa mekanisme pembungkaman mempengaruhi gen di jaringan lain serta jaringan tersebut, dan hal itu diturunkan ke generasi berikutnya,” katanya.

Penemuan interferensi RNA telah memperjelas mekanisme di balik transfer RNA antar sel dalam suatu organisme dan antara organisme dan lingkungan. Hal ini juga menghubungkan doktrin sentral dengan biologi molekuler. Sampai saat itu, informasi yang terkandung dalam kode genetik diperkirakan hanya mengalir dari… DNA Ke RNA, dan dari sana ke protein, namun penelitian Fire dan Craig mengungkapkan bahwa RNA beruntai ganda dapat menghalangi aliran ini. Messenger RNA dihancurkan oleh interferensi RNA, yang membungkam gen tertentu tanpa mengubah urutan DNA, menunjukkan bahwa RNA juga dapat menjalankan fungsi pengaturan dalam genom. Meskipun genom manusia mengandung sekitar 30.000 gen, hanya sedikit yang digunakan di setiap sel untuk mensintesis protein. Sebagian besar dari mereka memainkan peran pengatur, mempengaruhi ekspresi gen lain.

Keseimbangan adalah segalanya

“Kami ingin memahami bagaimana proses ini dapat mengganggu fungsi fisiologis penting yang terkait dengan penuaan C. elegansTransfer RNA antar sel melibatkan apa yang dikenal sebagai gen cacat interferensi RNA (SID). [responsible for different stages in RNA absorption and export]. Kami mengamati bahwa pola ekspresi gen yang terkait dengan jalur ini pada jaringan tertentu berubah seiring bertambahnya usia. Messenger RNA yang mengkode protein SID-1 [fundamental to cellular uptake of RNA]“Misalnya, meningkat di beberapa jaringan dan menurun di jaringan lain,” kata Morey.

Untuk mempelajari lebih lanjut tentang peran RNA dalam sinyal jaringan, para peneliti melakukan eksperimen di mana mereka memanipulasi ekspresi protein SID-1 pada garis jaringan tertentu. C. elegansSeperti sel saraf, usus, dan otot, agar dapat diubah fungsinya.

“Kami menemukan bahwa mutan yang tidak memiliki fungsi SID-1 sama sehatnya dengan cacing tipe liar, sementara ekspresi berlebih dari SID-1 di usus, otot, atau neuron memperpendek umur cacing tersebut. terkait dengan “Dengan mengekspresikan protein lain secara berlebihan di jalur transfer RNA, seperti SID-2 dan SID-5.”

Disregulasi mungkin mendasari distribusi RNA ke jaringan. “Untuk mengacaukan distribusi RNA pada cacing, kami meningkatkan ekspresi SID-1 di jaringan tertentu [gut, muscles, and neurons] Ditemukan bahwa mengarahkannya ke organ tertentu menyebabkan penurunan umur.

“Kami juga menunjukkan bahwa cacat pada transfer RNA ini menyebabkan hilangnya fungsi jalur yang menghasilkan mikroRNA.” [small pieces of non-coding RNA with a regulatory function]. Seolah-olah semakin banyak RNA yang ditransfer ke jaringan-jaringan ini menciptakan semacam persaingan di mana produksi mikroRNA menjadi pihak yang dirugikan. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa hilangnya fungsi produksi microRNA menyebabkan penurunan umur.

Kelompok UNICAMP juga menyelidiki transfer RNA eksogen (antara lingkungan eksternal dan organisme). Seperti dalam percobaan sebelumnya, penurunan umur dikaitkan dengan ekspresi berlebih dari SID-2, yang memediasi penyerapan RNA dari usus, dan dengan produksi RNA yang berlebihan oleh bakteri yang menjadi makanan cacing dan berakhir di mikroorganisme usus.

“Kami pikir cacing mungkin menggunakan RNA eksogen untuk memantau mikroorganisme di lingkungan, namun efek negatif mungkin terjadi ketika jaringan mereka menyerap dalam jumlah berlebihan,” kata Morey. “Saat kami memaksa bakteri di laboratorium untuk mengekspresikan lebih banyak dsRNA, umur cacing menurun. Transfer RNA yang berlebihan mengganggu homeostasis dan produksi RNA endogen, yang mempercepat proses penuaan.”

Referensi: “Ekspresi berlebih spesifik jaringan dari komponen interferensi RNA sistemik membatasi umur C. elegans” oleh Henrique Camara, Mehmet Dinçer Inan, Karls A. Vergani-Junior, Silas Pinto, Thiago L. Knittel, Willian G. Salgueiro, Guilherme Tonon- da Silva, Juliana Ramírez, Diogo de Moraes, Dessie L. Braga, Evandro A. D'Souza dan Marcelo A. Mori, 18 November 2023, Gen.
doi: 10.1016/j.gene.2023.148014

Studi ini didanai oleh Sao Paulo Research Foundation.